2022 3月 31 By binance币安怎么注册下载 0 comment
  • 本文转载自科技大观园,原文为《时光流变中的伟大渺小:探寻初级纤毛於神经发育的功能》
  • 作者/陈品萱|科技大观园特约编辑

我们对於纤毛的印象,或许是在气管、输卵管表面,摆动的纤毛推动痰液或卵子前进,又或者是在更原始的生物如草履虫表面,纤毛帮助生物游动。在演化早期,这一类的纤毛对於生物体生存具有重大的意义,细胞仰赖这些纤毛或特化的鞭毛运动,往特定的方向移动。

初级纤毛——不会动的纤毛有什麽用?

从单细胞生物演变到多细胞生物的漫长历程中,纤毛协助运动的功用似乎不再如过往重要,但细胞仍然保留着这个胞器。这种不会运动的纤毛,就是初级纤毛(primary cilia)。许多神经细胞也具有初级纤毛,然而科学界对於这些纤毛的功能或作用仍不清楚。阳明大学脑科学研究所教授蔡金吾致力研究神经系统中的纤毛,试图解析纤毛与脑部发育疾病以及肿瘤的关系。

科学家曾认为初级纤毛仅是演化过程中,运动纤毛退化而成的痕迹构造,後来却发现它们的功能发生变化:它们虽不再具有运动的功能,但伸出细胞外的纤毛,成了一个像是天线般的构造,可以感应与接收外来讯息,有助细胞的讯息传导。

初级纤毛不仅在生理与发育过程中扮演着重要角色,在许多细胞中,当初级纤毛发生缺陷时,也会造成细胞功能的缺失甚至疾病,统称为纤毛类疾病(ciliopathies)。科学家发现患有纤毛类疾病者,常有智力发展或小脑萎缩等问题,推测初级纤毛的缺陷,影响神经系统的生理功能。

纤毛在神经系统中的功能究竟是什麽呢?蔡金吾在研究神经发育的过程中,发现纤毛也出现在许多神经干细胞中,包含大脑的放射状胶质细胞(radial glia cells, RGCs)与小脑的颗粒前驱细胞(granule neuron progenitors)。许多分化完成的神经细胞也具有纤毛,少数的一个例外,则是小脑中成熟的颗粒细胞(granule neurons)不具有初级纤毛。这项发现也促使蔡金吾的研究团队更加好奇,初级纤毛在不同细胞、不同时期,分别具有什麽功能。

研究缘起:原来中心体和纤毛息息相关

不过蔡金吾并不是原先就想研究纤毛,起初的研究兴趣是探讨中心体对於神经细胞迁移(neuronal migration)作用的影响。中心体是动物细胞中的微管组织中心,在细胞分裂时协助将染色体分配到子细胞。

蔡金吾在哥伦比亚大学就读博士班期间,研究大脑发育疾病——平脑症(lissencephaly)的致病机转。大脑发育过程中,神经干细胞分裂并分化成神经细胞的过程位於脑部深层,而神经细胞须迁移至脑部表层,进一步形成大脑皮质。在由 LIS1 基因突变造成的平脑症中,神经细胞的迁移会受阻。蔡金吾透过实验观察与文献探讨,认为神经细胞在迁移过程中,中心体就像婚礼礼俗中「带路鸡」的角色,会率先在细胞中往上跑,带领细胞核往上移动;但 LIS1 基因若突变,中心体便无法往上跑,整个神经细胞无法往上迁移,造成发育上的缺陷。

然而,中心体和纤毛有什麽关系?其实,纤毛是由中心体长出来的!

蔡金吾发现, 神经干细胞在分裂之前,竟然会先往上、再往下迁移,而这个过程中,中心体并没有扮演带路的角色,反而始终位於细胞中的下方。原来是因为,位於神经干细胞下方的中心体会朝下长出初级纤毛,等到分裂时纤毛则消失不见。

过度活化的天线,导致肿瘤形成

纤毛的生长在神经发育中扮演着重要的角色,然而当它失去调控时,又会出现什麽情形呢?近年蔡金吾与法国居礼研究所的 Dr. Olivier Ayrault 合作,探讨小脑髓母细胞瘤的发展过程,开启了与纤毛的正面交锋。小脑髓母细胞瘤是一种严重的小儿恶性肿瘤,过往科学家已知有一类型的小脑髓母细胞瘤会过度表现 Atoh1(小脑颗粒前驱细胞生长必须的一种转录因子),却不知道为什麽。

蔡金吾研究团队透过小脑电穿孔技术,将特定 DNA 送入小脑的神经干细胞,以操控要表现的蛋白质。

研究团队以双光子显微镜观测小脑发育的情形,发现若让 Atoh1 转录因子过度表现,神经干细胞就无法正常分化与迁移,而是保持神经干细胞的状态并持续分裂。此外,也发现初级纤毛受到 Atoh1 的调控,Atoh1 的过度表现,使得初级纤毛持续存在。初级纤毛具有像是天线一般接收外界讯息的功能,因此细胞持续接收特定讯息,促使细胞不断分裂、增生,进而形成肿瘤。

过往在癌症研究中,认为肿瘤形成往往与初级纤毛的缺失有关;然而在小脑髓母细胞瘤中,初级纤毛受到失调的讯息传导而持续存在,却反而成了促使肿瘤生长的关键。蔡金吾表示,原先并没有特别思索纤毛与神经细胞功能的关联,如今回顾,却发现这些研究都与纤毛有着直接或间接的关系。目前蔡金吾与清华大学医学科学系副教授林玉俊、阳明大学生化暨分子生物研究所副教授王琬菁合作,期望透过先进技术,更精准地进行实验操纵,共同解开纤毛—中心体复合体在神经发育过程中的功能。

鼓励学生多探索,会有意想不到的旅程

蔡金吾鼓励学生们不要只是照着假说的脉络走,更要多观察、多探索。他回顾自己的经历,有许多意想不到的惊喜发现,例如从事博士後研究时,观察小鼠大脑的神经干细胞迁移,眼角余光的一瞥,意外发现一群新的细胞——外层放射状胶质细胞(outer radial glia cells, oRGs),当时科学家认为只有灵长类才具有 oRG 细胞。这项发现令他们感到十分惊喜,也打破了过去既定的认知。

还有蔡金吾刚回台湾时,聆听一场癌症生物学的演讲,听到讲者利用跳跃基因在细胞中随机诱发突变,以监测出癌症进程中重要的基因。看似与自己研究领域无关的主题,却让他後来有一天梦到:是不是也能把跳跃基因应用於大脑发育的基因研究?醒来後,他赶紧冲到电脑前,在论文资料库搜寻相关关键字,惊喜地发现还没有人做过类似的研究。於是他带领实验室学生,结合子宫内电穿孔(in utero electroporation)技术,把跳跃基因送到大脑的神经干细胞中,再进行筛选,成功找出与大脑发育相关疾病的基因。蔡金吾形容这像是一种 eureka moment,一个灵光乍现的时刻。

研究过程虽非一帆风顺,但是这些不可预期的、意想不到的发现,却让蔡金吾感觉十分有趣,他强调,当实验结果与预设的假说不符时(当然,前提是结果可重复可再现),不要感到害怕,而是要更进一步去探究。蔡金吾笑说:「这可能也是为什麽我十岁的时候,就想要做科学研究。」 

蔡金吾的跨领域人生

受到华裔太空人王赣骏教授的启发,小时候蔡金吾便对物理学产生浓厚的兴趣。由於对大自然的好奇,上大学後双主修物理与动物科学,在台大物理系教授曹培熙的实验室进行专题研究期间,架设光镊子(optical tweezers),应用於细胞力学的研究,後来经过台大生命科学系教授严震东推介,进入阳明大学微生物免疫学研究所教授林奇宏的实验室进行相关研究,後来又到哥伦比亚大学进行神经生物学研究,蔡金吾一路上累积的跨领域研究经验,其实都不是原先预想到的。他指出,人生并非一路笔直的坦途,但是「当机会来临的时候,我会去抓住它。」

未来蔡金吾除了延续过往大脑与小脑发育疾病的研究之外,近年来也投入神经退化性疾病的研究,希望能够找到适合的药物标靶,减缓患者症状。蔡金吾说,从事科学研究其实受惠於社会非常多,除了探究疾病的机制以外,也期望能够找到方法,协助治疗疾病,改善患者的生活。

参考资料

1. Tsai, J., Chen, Y., Kriegstein, A. R., & Vallee, R. B. (2005). LIS1 RNA interference blocks neural stem cell division, morphogenesis, and motility at multiple stages. Journal of Cell Biology, 170(6), 935-945. 

2. Hsiao, C., Chang, C., Ibrahim, R. B., Lin, I., Wang, C., Wang, W., & Tsai, J. (2018). Gli2 modulates cell cycle re-entry through autophagy-mediated regulation of the length of primary cilia. Journal of Cell Science, 131(24), jcs221218.

3. Chang, C., Zanini, M., Shirvani, H., Cheng, J., Yu, H., Feng, C., Mercier, A. L., Hung, S., Forget, A., Wang, C., Cigna, S. M., Lu, I., Chen, W., Leboucher, S., Wang, W., Ruat, M., Spassky, N., Tsai, J., & Ayrault, O. (2019). Atoh1 controls primary cilia formation to allow for SHH-triggered granule Neuron progenitor proliferation. Developmental Cell, 48(2), 184-199.e5.

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