饿了就要吃饭，冷了就会找衣服穿。一个生物体会反覆在不同的变化中，维持着某种「动态平衡」，无论是体温、血压还是血糖，身体内这些物理或化学条件的恒定性，是许多生理反应的核心，也是让身体各部位可以在正常范围内运作的主因。
然而，身体的调节不见得只是机械性的生理变化，更可能还牵涉到与微生物的互动。自2004年「肠脑轴线」 (gut-brain axis) 的概念出现，科学家对於生活在肠道中的微生物如何与大脑互相交流影响，有了越来越多的理解。
许多疾病，也与肠道生物有关？
虽然有很多细节待厘清，但有许多研究发现到肠道微生物的种类与许多严重疾病有关联，如自闭症、焦虑症、肥胖症、精神分裂症、帕金森氏症与阿兹海默症等。
以往的研究认为，肠道微生物群的代谢产物，如短链脂肪酸、支链胺基酸与肽聚醣 (peptidoglycan) 等成分会透过免疫系统、迷走神经、肠道神经丛进行调节，与大脑互相交流，因此也有人主张应该称之为「微生物─肠─脑轴线」。过去科学家发现微生物影响大脑的途径，基本上都是比较间接的。但在2022年4月15日的《科学》 (Science) 中，科学家发现到脑部的下视丘 (hypothalamic) 神经元可以直接侦测细菌活动的变化，相对应的调整食慾与身体温度。也就是说，这似乎是科学家第一次找到微生物直接跟大脑「对话」的证据。
微生物怎麽影响你？NOD2──模式监别受器
首先介绍本次研究中最重要的脑部构造，下视丘 (Hypothalamas) 。下视丘位在脑的基底，在一般成年人身上大概只有一颗碗豆的大小，却负责调控非常多重要的生理机能，包括体温、情绪、饥饿、口渴。
下视丘还负责调控脑垂腺前叶，参与多种内分泌调控。可以说，微生物如果能够影响下视丘的功能，相当於开启了影响生理机制的大门。
回到微生物，刚刚有提到微生物释放在血液中的物质可以影响宿主的免疫、代谢与大脑等等功能。这些代谢产物会被生物体内许多受器所感测。最具代表性的受器为模式监别受器 (pattern recognition receptors, PRRs) 。
过去，科学家认为模式监别受器主要由先天免疫系统的细胞，侦测微生物病原体或者受损的细胞黏膜表面、组织间与细胞内出现病毒、细菌、真菌的讯号。
其中，有一种模式监别受器被称为 NOD2 (Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2) ，会侦测细菌细胞壁的主要成分肽聚醣（也称为细胞壁胜肽（muropeptides）。因此，科学家过去认为，NOD2的功能有可能就是帮助免疫系统辨识细菌细胞壁的碎片。
利用脑部成像技术，科学家进一步观察小鼠脑部的不同区域，尤其在下视丘，纪录 NOD2 受器的表现。结果证明，若是缺乏NOD2受器的脑袋可是会出问题的，过去科学家们已经确定 NOD2受器的突变，与消化系统疾病如克隆氏症 (Crohn’s disease) 有关，也与几种神经系统疾病与情绪障碍有关联。
小鼠研究中揭露了， NOD2 可能在多种免疫与神经的机制上扮演了重要的角色。为了进一步解相关的功能，团队还开发出一种在下视丘区域缺乏 NOD2 受体的小鼠，这些小鼠对於许多行为与生理包括体温保存、筑巢行为、昼夜节律、禁食与肾上腺刺激等等都有所减弱。更长时间的观察还显示，这些失去 NOD2 的小鼠体重会增加，且更容易罹患第二型糖尿病，这些情况尤其在年老的雌鼠上更为严重。
细菌与神经元的你增我减
那麽，正常小鼠的 NOD2 受体作用是什麽呢？若小鼠拥有正常的 NOD2 神经元，其神经活动在遭遇到肽聚醣时会受抑制。换句话说，如果NOD2受器消失了，这些神经元就不再受到抑制。
肽聚醣在脑部、血液或肠道中都被认为是细菌增殖 (proliferation) 的标志物，而研究发现，不管是口服或肠道菌释出肽聚醣都会抵达大脑的许多区域，包括下视丘中，负责体温调节、进食行为的弓形核 (arcuate nucles) 。而其中的 GABA 神经元在接触到肽聚醣时，也会遭到抑制。
研究人员进一步测试微生物与 NOD2 在下视丘 GABA 神经元的表现，是否确实与食物摄取和体温调节有关？研究显示，在使用抗生素消除微生物，或是以病毒消除在下视丘的 NOD2 基因表现後，都会导致年老的小鼠体重增加与行为改变。
至此，科学家初步证实，下视丘神经元可以直接侦测到细菌的成分，并改变进食、筑巢与体温调节的行为。微生物非常有可能能够藉由 NOD2 来调节宿主的一些行为，或者反过来也可以解释成，大脑藉由 NOD2 受器接受到的讯号，来侦测微生物的状况、进行一些调节。
微生物帮助你维持完美平衡
某种程度上，肠道菌可能被大脑视为摄入食物品质的某种直接指标；而另一方面，肠道菌的增长或死亡也与肠道的恒定或病理机制有关，因此下视丘进行调节可能至关重要。下视丘主掌的多种生理调控，在肠道菌生长得「不如人意」时，改变摄食与体温来调整肠道菌相，似乎也相当合理。
反过来，某些肠道菌丛可能也会提供调节讯号，以维系适合自己的生活环境。影响肠道细菌生长最主要的两个因子，就是食物以及体温。举例来说，大量摄取单一种类的食物，有可能会导致某些细菌甚至是病原菌不成比例的生长，因而危及肠道平衡。因此对於肠道菌来说，有管道可以「上达天听」似乎是颇合逻辑的。
整个调控机制到底是肠道菌主动、大脑掌握主导权，抑或是两者基本上「狼狈为奸」，尚待进一步的研究。然而发现大脑可以直接侦测细菌活动，即使是远在肠道的肠道菌的增生或是死亡，也让我们了解到大脑与身体待解的谜题，或许远比想像中还来的多。
细菌细胞壁的肽聚醣会影响下视丘神经元与代谢，那还有没有更多细菌影响大脑功能的机制呢？本次发现到 NOD2 受器在中枢神经中扮演的角色，未来是否能以此为开端，为脑部疾病与代谢性疾病，如糖尿病与肥胖症找到新的治疗手法？就让我们继续看下去吧！
参考资料：
- Institut Pasteur. (2022, April 15). Decoding a direct dialog between the gut microbiota and the brain. ScienceDaily. Retrieved April 29, 2022 from www.sciencedaily.com/releases/2022/04/220415100551.htm
- Gabanyi, I., Lepousez, G., Wheeler, R., Vieites-Prado, A., Nissant, A., Wagner, S., … & Lledo, P. M. (2022). Bacterial sensing via neuronal Nod2 regulates appetite and body temperature. Science, 376(6590), eabj3986.
- Cryan, J. F., O’Riordan, K. J., Cowan, C. S., Sandhu, K. V., Bastiaanssen, T. F., Boehme, M., … & Dinan, T. G. (2019). The microbiota-gut-brain axis. Physiological reviews.